Als Quattrocento werd gekenmerkt door een veelvoud aan artistieke centra, met aan het hoofd de Florentijnse "grote werkplaats", dan werd Rome in de volgende eeuw het belangrijkste centrum. Tegelijkertijd ontwikkelt zich een ander kunstcentrum dat in de toekomst zeer invloedrijk zal worden: Venetië.
Maar gedurende de eerste twintig jaar van het Cinquecento was Florence nog steeds de hoofdstad van de kunsten. Het was daar dat Raphael werkte, die het werk van Leonardo, Michelangelo en Fra Bartolommeo kwam bestuderen, evenals de subtiliteiten van anatomie, de techniek van licht en sentimentele expressie. Tijdens zijn verblijf in Florence schilderde hij talloze Madonna's, waaronder een prachtige tuinman vol tederheid. In 1508 door paus Julius II naar Rome geroepen, kreeg hij de opdracht om de persoonlijke pauselijke kamers (stanza's) van het Vaticaans paleis te schilderen, wat het begin was van zijn intensieve werk in dienst van de Heilige Stoel.
Naast deze werken, voor de uitvoering waarvan hij zijn eigen atelier creëert, houdt de kunstenaar zich bezig met het schilderen van ezels, in het bijzonder schrijft hij St. Michael, in opdracht van Lorenzo Medici als geschenk aan Francis I. Tegenwoordig maakt dit schilderij deel uit van van de Louvre-collectie, evenals een andere - een kleine - St. Michael en St. George, waarschijnlijk geschreven voor de hertog van Montefeltre.
De penselen van Raphael behoren bovendien tot enkele opvallend waargebeurde portretten, bijvoorbeeld het portret van Baldassare Castiglione. Drie eeuwen lang was Rafaëls werk enorm populair, ook in Frankrijk. Het ontstaan van de legende rond zijn naam werd mede mogelijk gemaakt door de plotselinge dood van de meester op zevenendertigjarige leeftijd.
